La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une maladie génétique caractérisée par le développement de tumeurs bénignes des gaines nerveuses, les neurofibromes (NF), qui peuvent se transformer en tumeurs malignes, les MPNST (malignant peripheral nerve sheath tumors). Transmise sur un mode autosomique dominant, la NF1 est causée par la perte de fonction du gène suppresseur de tumeur NF1. Malgré une pénétrance complète à l’âge de 8 ans, l’expressivité de la maladie est extrêmement variable, y compris au sein d’une même famille. De rares variants faux-sens du gène NF1 ont pu être corrélés à des formes plus ou moins sévères de NF1, mais la plus grande part de la variabilité clinique de cette maladie reste inexpliquée. L’étude de modèles animaux et de corrélations phénotypiques intrafamiliales a suggéré l’existence de modificateurs génétiques. Nous présentons ici les résultats de la première étude d’association génome entier à la recherche de modificateurs génétiques des neurofibromes cutanés, sous-cutanés et plexiformes, réalisée en collaboration avec le réseau NF-France.

Ce travail a reposé sur l’étude génotypique et phénotypique de plus de 1500 patients atteints de NF1 issus de 3 programmes hospitaliers de recherche clinique entre 2002 et 2013. L’ensemble des patients (tous porteurs d’un variant pathogène du gène NF1) ont été génotypés pour plus de 7 millions de variants communs du génome. Après exclusion des patients porteurs de variants NF1 connus pour être corrélés à un phénotype particulier et après un contrôle de qualité des données, une cohorte de 1333 patients a été obtenue et divisée en 2 échantillons de 918 (échantillon de découverte, ED) et 415 patients (échantillon de réplication, ER). L’analyse d’association a porté sur les 3 types de neurofibromes.

L’analyse des données montre que le seuil de signification statistique à l’échelle du génome (p<5,10⁻⁸) est franchi dans l’ED pour le trait des neurofibromes plexiformes. Bien qu’inférieurs au seuil pangénomique, d’autres signaux d’intérêt sont observés dans les différents phénotypes étudiés. Ainsi, un total de 19 régions génomiques suggérant une association (p<10⁻⁶) et 12 régions répliquées (p<10⁻⁵) sont révélées pour l’ensemble des 3 traits étudiés. Ces régions pointent l’implication potentielle respectivement de 249 et 131 gènes, dont 100 et 67 gènes codants. Parmi eux, plusieurs sont impliqués ou en lien avec la voie RAS-MAPK (WDR48, MAP3K7, MMD2, RAP2A), le cycle cellulaire (GAS1, FYN, MYCL) ou le processus de myélinisation (FRMD4A, FYN).

Notre étude permet de confirmer l’implication de gènes précédemment identifiés. Des régions génomiques à risque distinctes entre les trois phénotypes étudiés sont mises en évidence, suggérant l’existence de mécanismes physiopathologiques spécifiques à l’origine de chaque type de neurofibromes.